近日，西南医科大学附属医院神经外科江涌教授联合四川大学华西医院李涛教授和中国科学技术大学曹洋教授在国际知名学术期刊《细胞代谢》（Cell metabolism，IF: 27.7，五年平均IF: 31.2）上发表了题为Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation 的最新研究成果。文章系统解析了低密度脂蛋白相关受体蛋白1（LRP1）对星形胶质细胞线粒体转运的重要调控作用，首次揭示了LRP1通过调节细胞代谢影响ARF1乳酸化修饰，进而调控星形胶质细胞-神经元细胞间线粒体转移的作用机制。西南医科大学附属医院江涌教授、四川大学华西医院李涛教授、中国科学技术大学曹洋教授为该论文的共同通讯作者。
在中枢神经系统中，星形胶质细胞-神经元细胞间的线粒体传递对于维持神经元细胞的有氧呼吸和能量供给具有重要的意义，靶向线粒体转移的干预手段应用于疾病的预防与治疗也展现出了较好的应用潜力。
为了探究LRP1对星形胶质细胞线粒体转运的重要调控作用，江涌教授团队借助慢病毒转染构建了LRP1敲减的星形胶质细胞原代细胞和细胞系，通过离心收集细胞培养基中的线粒体，证实LRP1缺失后培养基中的线粒体数量明显减少，但其功能并未受到显著影响。进一步的氧-糖剥夺（OGD）实验证实，LRP1介导的线粒体外排在星形胶质细胞保护神经元免受损伤过程中发挥重要作用。团队进一步发现LRP1的缺失并不影响既往已报道的机制通路，说明LRP1调控星形胶质细胞线粒体外排的过程可能存在新的机制。
既往文献报道LRP1参与调控中枢神经系统的代谢稳态，为了明确LRP1对星形胶质细胞代谢的影响，研究成员通过代谢组学联合13C同位素标记方式证实，LRP1参与调控星形胶质细胞的葡萄糖摄取进而影响乳酸的生成。并进一步证实LRP1调控的乳酸代谢影响星形胶质细胞的线粒体外排过程。团队通过免疫共沉淀和乳酸化修饰点抗体证实ARF1 Kla73在LRP1缺失后发生了显著改变，并进一步通过点突变的干预方式明确ARF1 K73的乳酸化修饰参与调控了星形胶质细胞线粒体外排。
接下来，江涌教授团队通过眶后静脉窦注射靶向星形胶质细胞的AAV，干预LRP1的表达并过表达ARF1乳酸化修饰突变体，发现敲减LRP1或促进ARF1乳酸化修饰可引起脑脊液中星形胶质细胞来源的线粒体数量下降。进一步的免疫荧光和活体双光子扫描也证实了神经元中星形胶质细胞来源的线粒体明显减少。随后，团队通过建立脑缺血动物模型，借助7.0T 磁共振、行为学评估和共聚焦显微镜证实了LRP1-ARF1 Kla73轴在调控星形胶质细胞线粒体转运中的重要作用。最后，团队通过脑卒中患者临床样本进一步验证了其研究发现。
总之，该研究揭示了LRP1通过减少星形胶质细胞的乳酸生成，降低ARF1的乳酸化修饰水平，从而调控健康线粒体由星形胶质细胞向神经元的传递，这一过程可以拮抗脑缺血后神经损伤。
西南医科大学附属医院神经外科周牮博士、张丽芳助理研究员、彭建华副教授、张先辉实习研究员及硕士研究生张帆为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中国科协青年人才托举工程、四川省自然基金重点项目、四川省国际合作项目等基金支持。
展开全文 ∨
